近日，柯君医药在药化领域权威期刊《欧洲药物化合物杂志》（European Journal of Medicinal Chemistry）上发表了题为"Discovery of A Novel and Potent Antiplatelet Thiol Prodrug CG-0255"的研究性论文。该论文系统性的阐述了全球首创的新型巯基前药CG-0255的药物发现与优化全过程，并首次全面披露了基于巯基前药的药代动力学和抗血小板药效数据。

近年来，心脑血管疾病已成为全球范围内导致死亡的主要原因之一，对人类健康构成严重威胁。在其病理机制中，血小板的异常活化扮演着关键角色，血小板上的P2Y12受体在二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）激活下引发血小板活化和血栓形成，进而导致血管闭塞和缺血性损伤，这是心脑血管事件发生的重要病理基础。目前，P2Y12拮抗剂在冠心病防治中具有重要地位。

临床常用抗血小板药物氯吡格雷虽广泛应用，但存在明显局限性；需依赖肝脏CYP450酶系通过多次氧化代谢转化成活性代谢物（H4），一方面，药效个体差异显著，部分患者因代谢能力差异出现疗效不足；另一方面，药物起效速度较慢，无法满足急性血栓事件的快速干预需求。这类“氯吡格雷抵抗”现象，极大限制了其在复杂临床场景中的应用效果。

柯君医药的研究结果显示，CG-0255在体外展现出优异的代谢稳定性特征，为其成药性开发奠定了重要基础；药代动力学分析揭示活性代谢物暴露量与给药剂量呈显著正相关；药效学评价证实血小板抑制率具有明确的剂量依赖性。基于创新性的结构优化设计，CG-0255实现了口服和注射双剂型开发应用，能够满足不同临床场景的治疗需求，充分展现出广阔的临床转化潜力。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S022352342500738X

研究目的

CG-0255是一种基于H4的全球首创巯基水解前药。该化合物通过一步水解产生H4，无需CYP450酶参与转化，从而克服 “氯吡格雷抵抗” 问题。同时，基于CG-0255化合物优秀的稳定性和溶解度，可同时开发成注射剂满足急救和口服困难患者的临床需求。体内/体外研究表明，CG-0255主要通过羧酸酯酶（CES）水解生成H4，口服和静注均能在体内快速产生抗血小板药效，且呈剂量相关性。

研究方法

1、体外研究

肝微粒体稳定性实验显示，辅酶NADPH的加入未影响CG-0255的固有清除率（CLint），证实其代谢不依赖CYP450酶。通过对多种水解酶的进一步研究发现，羧酸酯酶（CES）是介导CG-0255水解的关键酶。

2、体内研究

比格犬药代药效动力学研究表明，口服或静脉注射CG-0255后，在体内快速生成活性中间体H4（图1）并产生抗血小板活性（图2）。体内H4的暴露和血小板抑制率（IPA%）均呈剂量相关性。口服CG-0255后，只需氯吡格雷剂量的1/10即可达到相同的H4暴露。口服和静脉注射给药后在10min内起效，并在30min内达到最大抗血小板活性。

图1：动物实验（比格犬）浓度-时间曲线

图2：动物实验（比格犬）药效-时间曲线

研究结论

CG-0255是一种基于活性物质H4设计的新型巯基前药。它药物化学方面的核心创新设计在于绕开了氯吡格雷依赖的复杂氧化代谢路径。CG-0255进入体内后，主要通过在人体内广泛存在的羧酸酯酶（CES）进行一步水解，即可快速释放出起效的H4。

研究通过体外和体内实验充分证实了CG-0255的优势：

1、起效快，个体差异小

动物实验（比格犬）显示，无论是口服还是静脉注射CG-0255，都能在10分钟内快速起效，并在30分钟内达到最强的抗血小板效果。由于代谢路径简单直接，避免了“氯吡格雷抵抗”问题，减少了不同患者间的效果差异和药物相互作用风险。

2、用药安全

对于需要联用多种药物的慢性病患者，CG-0255 无需担心与其他基础病药物的相互作用，可减少患者 “漏服、不敢服” 的顾虑，提高长期用药的依从性。

3、双剂型

CG-0255本身具有良好的稳定性和溶解性，这使得它可同时开发成口服和注射剂。口服剂型适合长期预防，注射剂型则能用于心梗、卒中等紧急情况或无法口服药物的患者，大大拓宽了临床应用范围。

4、高效低剂量

在动物模型中的研究数据显示，口服CG-0255时，仅需氯吡格雷十分之一的剂量，就能在体内达到与氯吡格雷相同水平的活性H4暴露量，并产生相当的抗血小板效果。兼具有更好的疗效潜力、更低的副作用风险和更优的药物经济学价值。

目前，CG-0255的美国Ⅲ期临床试验和中国II期临床试验正在推进中。有望为心脑血管疾病患者，特别是那些面临“氯吡格雷抵抗”或需要急救治疗的患者，提供一种新的、更优的治疗选择。

关于CG-0255

CG-0255 是创新设计的新一代革命性的抗血小板药物，开发了经静脉注射和口服两种剂型。正在进行针对急性冠状动脉综合征、近期心肌梗死、近期中风及外周动脉疾病等适应症的临床开发，以解决未满足的临床痛点，并为广泛的患者提供更好的抗板解决方案。CG-0255 在临床应用中能够实现快速起效，具有良好的安全性特征且基本无个体差异，同时在临床应用中也几乎不受限于药物-药物相互作用，有潜力成为最好的 P2Y12 受体拮抗剂类抗血小板药物，并充分满足各个用药场景下的临床需求。

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